Die Serie handelt vom leichtlebigen Werbejingle-Komponisten Charlie Harper. Er lebt ein freizügiges Leben und hat unzählige kurze Beziehungen zu Frauen. Dieses Leben erfährt jedoch eine große Wende, als sein Bruder Alan bei ihm einzieht, dessen Frau sich von ihm getrennt hat. An den Wochenenden betreut Alan seinen Sohn Jake, weshalb Charlie von nun an zwei Dauergäste bei sich in seinem großen Haus am Strand von Malibu hat. Alan ist charakterlich das genaue Gegenteil von Charlie und hat es schwer, sich gegen seine Ex-Frau zu behaupten. Er ist mit Charlies Lebensstil gar nicht einverstanden, muss sich aber anpassen, weil er bei Charlie wohnen darf. Zudem macht Charlies und Alans ungeliebte Mutter Evelyn den Dreien das Leben schwer. Charlies Haushälterin Berta ist über die Mehrarbeit wegen Alan und Jake wenig erfreut und Charlies Stalkerin Rose, mit der er einmal geschlafen hat, verfolgt und beeinflusst das Geschehen aus dem Hintergrund.

Sheens Filmkarriere begann mit einem kurzem Auftritt neben seinem Vater im Film Die Hinrichtung des Soldaten Slovik (1974). Frühe und große Beachtung fand seine Hauptrolle im preisgekrönten Anti-Kriegsfilm Platoon (1986) und die Darstellung mit seinem Vater in Wall Street (1987). Regisseur beider Filme war Oliver Stone. Er hatte auch einen kurzen Auftritt als Drogensüchtiger in einem Polizeirevier in Ferris macht blau. Für diese Darstellung hatte er 48 Stunden nicht geschlafen, um seine Rolle und den Drogenentzug so authentisch wie möglich darzustellen. Diese Szene spielte er neben Dirty-Dancing-Star Jennifer Grey, mit der er bereits in Die rote Flut (1984) seinen ersten längeren Filmauftritt hatte.
Danach errang Sheen vor allem durch Rollen in Komödien einen großen Bekanntheitsgrad, wie etwa in Die Indianer von Cleveland (1988) oder an der Seite seines Bruders Emilio Estevez in Men at Work (1990). Seine vielleicht bekannteste Rolle mimte er in den Jahren 1991 und 1993 als „Topper Harley“ in der Slapstick-Komödie Hot Shots! – Die Mutter aller Filme und der Fortsetzung Hot Shots! Der zweite Versuch, in denen zahlreiche Action- und Kriegsfilme parodiert werden. Von 2000 bis 2002 übernahm er die Hauptrolle von Michael J. Fox in der ABC-Comedyserie Chaos City und wirkte 2003 und 2006 zudem im dritten und vierten Teil der Scary-Movie-Filmreihe mit, die jüngere Horrorfilm-Produktionen aufs Korn nimmt und setzte damit seine Slapstick-Tradition fort.
Von 2003 bis 2011 spielte er in der CBS-Sitcom Two and a Half Men. Die Hauptrolle des Charlie Harper brachte ihm von 2006 bis 2009 vier Emmy-Nominierungen in Folge sowie zwei Golden-Globe-Nominierungen ein. Durch seine Mitwirkung in dieser erfolgreichen Serie war Sheen außerdem der höchstbezahlte amerikanische Fernsehstar. Bis zur siebten Staffel erhielt er nach Angaben der US-amerikanischen Zeitschrift „TV Guide“ pro Folge rund 825.000 Dollar. Diese Einnahmen setzten sich aus seinem Gehalt und weiteren Einnahmen aus seinen Rechten an der Serie zusammen.